A Kenyérmező–Budapest vasútvonal megépítése 1893-ban kezdődött, megnyitása 1895-ben történt, eredetileg HÉV-ként (Budapest-Esztergom-Füzitői helyi érdekű Vasút Rt.). Megépülésének elsődleges célja a budapesti gyárak és a lakosság dorogi szénnel való ellátása volt.A Mária Valéria híd pedig már úgy épült meg, hogy később a vasútvonal keresztül vezethető legyen rajta Párkány-Nána vasútállomásig. Ez a terv sosem valósult meg.

Az esztergomi HÉV 1931-ben, a nagy gazdasági világválság idején került a MÁV tulajdonába-virágkora annak ellenére az ötvenes évekre tehető, hogy Rákosi állítólag Dózsafalva néven Doroghoz akarta csatolni Esztergomot.. Ebben az időszakban kezdtek kiépülni a piliscsabai üdülőtelepek és a dorogi munkástelepek a vonal mentén, megindult a szuburbanizáció és az iparosodás. Egyre többen mentek a fővárosba és környékére dolgozni. A háborús konjunktúra miatt megnőtt a kereslet a dorogi szén iránt, így a teherforgalom is megnövekedett.

A HÉV-ek elterjedése egy kormányzati akció eredménye, amely lehetővé tette, hogy Magyarországon a XIX. század végére a világ egyik legsűrűbb és leghosszabb vasúti hálózata jöjjön létre. 1880-ban született meg a törvény, s olyan tőkebefektetésre ösztönző elemekkel - állami hozzájárulás, kevésbé szigorú szabályok, olcsó vasúti építőanyagok biztosítása, helyi közmunka stb. - volt teli, hogy csak az nem kezdett helyiérdekű vasút építésébe, aki már egy másik építésébe belevágott. 

1944. december 24-én este szovjet csapatok felrobbantották az Esztergom és Budapest között közlekedő vonatot. A második világháború végén felrobbantott újpesti vasúti híd újjáépítéséig, 1955-ig a vonatok Aquincumtól a Szentendrei HÉV-vel közös pályán közlekedtek. A személyvonatok Buda-Császárfürdőig, a tehervonatok pedig előbb a jobb parti körvasúton át a Déli pályaudvarra, majd 1950-től a frissen átadott Árpád hídon át (Filatorigát teherpályaudvar – Szentendrei út – Árpád híd – Vizafogó – Angyalföld vasútállomás útvonalon) közlekedtek Pestre. Az 1956-os forradalom alatt népfelkelők felrobbantották a pályát Dorog és Leányvár között. A nagy teherforgalom miatt leromlott állapotú pályát az 1960-as években modernizálták.

2003-óta szerzik be a Desiro típusú motorvonatokat. Ezekből jelenleg 31 van forgalomban. 2008-2009 között átépítették az Újpesti vasúti hidat, amely során az egész acélszerkezetet lecserélték, valamint a hídpilléreket megerősítették. 

A vonalon 2012. június 16-tól 2015. augusztus 19-ig felújítási munkák zajlottak, Pilisvörösvár és Esztergom között, 2013. áprilisától pedig Budapest-Árpád híd autóbusz-állomás és Esztergom (2013 decemberétől Piliscsaba) között vonatpótló autóbuszok közlekedtek. 

2015. augusztus 11-én megindult a 10 napos utasok nélküli üzem, amelyet 2015. augusztus 20-án a teljes üzem indulása követett. A 44,5 milliárd forintos projekt befejezése 2015. augusztus 20-a, azaz az eredeti határidőhöz mérten másfél év késéssel adták át a teljesen felújított vonalat.

Jelenleg az esztergomi állomás félig el van bontva és a buszpályaudvar építésének a közepénél áll.